GEN

Dos estudios, uno realizado por científicos de la Unidad de Genética Molecular del Ramón y Cajal y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras y el otro realizado por un equipo del Wellcome Trust Sanger Institute (Cambridge, Reino Unido), señalan a un gen, situado en el cromosoma 7, llamado miR96 como uno de los responsables de la pérdida de audición progresiva.

El primero, dirigido por Miguel Ángel Moreno Pelayo se realizó en humanos, mientras que el segundo se realizó en ratones mutantes con hipoacusia. Para el primero, hace cinco años Moreno y sus colegas realizaron un análisis genético clásico en una familia que padecía una hipoacusia de origen hereditario. Este primer estudio les permitió mapear el intervalo crítico que contenía el defecto genético ahora identificado.

"Descubrimos una región del cromosoma 7, a la que llamamos DFNA50, implicada en esta patología. En ella había varios genes candidatos", ha explicado este especialista. De allí empezaron a trabajar con estos genes, descartando la implicación de la mayoría, hasta que a finales de 2007 dieron con un set de tres microRNA, genes que codifican para pequeñas moléculas de RNA cuya función es regular la actividad de otros genes.

Los tres genes identificados eran buenos candidatos, ya que se expresan en el oído interno, así que los autores los secuenciaron y dieron con una mutación (el cambio de una única base nitrogenada, los componentes de ADN y ARN) en uno de ellos, miR96.

Del mismo modo; pero en animales mutados, el otro grupo de científicos llegó a la misma conclusión que los científicos españoles. En este caso, crearon ratones mutantes y seleccionaron los especimenes con hipoacusia para examinar su genoma. Así, identificaron una zona implicada en esta pérdida de audición que era homóloga a la hallada por Moreno Pelayo y sus colegas. miR96 también presentaba una mutación en un nucleótido de la región 'seed', aunque era distinta a la observada en humanos.

Lo más sorprendente de estos trabajos es el tipo de gen implicado en la hipoacusia progresiva. miR96, como la mayor parte de los genes, no contiene información para fabricar proteínas. Su misión es otra: silenciar la expresión de otros genes. Hasta la fecha "nadie había visto que una mutación que causara una enfermedad estuviera en un microRNA", subraya Moreno. "Se trata del primer microRNA asociado con una condición hereditaria". añade mientras asegura que estos hallazgos son "obviamente relevantes" y reconoce estar inmerso en una investigación muy amplia, la de las sorderas genéticas". Los resultados "nos sirven para aprender qué genes están implicados en la audición y puede que a largo plazo sean útiles para diseñar fármacos", concluye el experto.

Según un equipo de investigadores de la Universidad de Maryland, Estados Unidos, el gen STK39 situado en el brazo largo del cromosoma 2, parece estar relacionado con la hipertensión arterial.

El uso de una nueva técnica de análisis, denominada de asociación amplia del genoma, parece haber dado frutos en la Universidad de Maryland. Allí, un equipo de científicos tomó el ADN de 542 Amish, procedentes de una comunidad, muy homogénea y estable durante siglos, del estado de Pensilvania.

En un primer análisis, estudiaron la relevancia de cerca de 80.000 mutaciones de nucleótido simple (SNP en inglés) que previamente se habían vinculado con la tensión arterial sistólica y diastólica. Al comprobar cuáles de ellas estaban más presentes, descubrieron una zona especialmente caliente en una región específica del brazo largo del cromosoma 2.

Al descubrir que en esa parte del genoma está el gen que contiene la información para sintetizar SPAK, una proteína relacionada con la concentración de sal del organismo, supieron que habían acertado. Para confirmar estos resultados, llevaron a cabo un análisis similar en otro grupo de Amish y en otros cuatro de caucásicos de origen europeo y estadounidense.

SPAK interactúa con otras moléculas implicadas en el transporte de iones sodio, cloro y potasio, cumpliendo una importante función en el control del transporte de sal para regular el equilibrio osmótico celular y la excreción de sal a nivel renal (está muy presente en los túbulos colectores corticales de las nefronas). Si el transporte de sodio se altera y su concentración sanguínea aumenta, se eleva también la tensión arterial, lo que sucede con algunas variantes de STK39, presentes en alrededor del 20% de la población, según los autores.

"Este descubrimiento tiene un gran potencial para mejorar nuestra capacidad para diseñar tratamientos personalizados y para manejar mejor a estos pacientes", ha señalado Yen-Pei Christy Chang, profesora de epidemiología y medicina preventiva de la citada universidad.

"Determinar cómo las personas con diferentes variaciones de este gen responden a los diuréticos y otras medicaciones para la hipertensión o a los cambios en el estilo de vida, como reducir la ingesta de sal, será el siguiente paso de está investigación”, ha asegurado Christy, quien añadió que esta información llevará a conocer el mejor tratamiento contra la hipertensión arterial en cada paciente.

Existen personas que no pueden resistir ingerir alimentos con un alto contenido calórico a pesar de que saben que no les conviene. Esto se debe a una predisposición genética que debemos tener en cuenta. Hasta el momento, siempre se ha pensado que la genética determinaba nuestra estructura corporal, pero un estudio reciente llevado a cabo en Escocia por la Universidad de Dundee, ha determinado que los genes tienen más peso en nuestra forma de vida, y es que también nos instan a ingerir un tipo u otro de alimentos.

Para llevar a cabo este estudio, se requirió de 100 niños con edades comprendidas entre los 4 y 10 años. Al final de la investigación, se comprobó que los que tienen la variante del gen FTO, relacionado directamente con la obesidad, se inclinaban más a ingerir alimentos col altas cantidades de calorías. Este grupo de niños se inclinaban más por los dulces, alimentos fritos, comida chatarra y por supuesto, dejaba de lado los alimentos sanos como: frutas, verduras, pescado, etc.

Además, la investigación ha comprobado que las personas que tienen la variante del gen FTO no sólo se sienten más atraídas por la comida insana, sino que su metabolismo no procesa estos alimentos de forma rápida, y tampoco evita que se sientan saciados cuando ingieren abundantes alimentos ricos en calorías, razón por la que se le vincula con la obesidad.

Sin embargo, las personas que portan esta variante genética no tienen por qué estar condenadas a sufrir obesidad y sobrepeso. Lo que tienen que hacer es controlar las ganas de consumir hipercalóricos, además de conocer cuáles son los alimentos adecuados para una alimentación sana. Si ellos ponen fuerza de voluntad, se pueden librar de este común denominador, así lo explica Colin Palme, descubridor de este gen.

Un grupo de investigadores españoles han identificado el gen KLF12, que aumenta hasta un 5% el riesgo a sufrir artritis reumatoide. Estos estudiosos del Instituto de Investigación del Hospital del Valle d’Hebrón de Barcelona aportan datos clave para el diagnóstico genético de la artritis reumatoide en la población española.

El Grupo de Investigación de Reumatología, liderado por la Dra. Sara Marsal, ha identificado un gen, denominado KLF12, claramente asociado a esta enfermedad y han realizado uno de los primeros estudios mundiales sobre la interacción genética en el caso de la artritis reumatoide. Es decir, han estudiado como las variaciones genéticas, que por sí solas no tienen una asociación con la enfermedad, pueden ser fundamentales en el desarrollo de ésta cuando se combinan con otras variaciones.

El estudio ha concluido que las personas que son portadoras del gen KLF12 aumentan un 5% su riesgo de padecer esta invalidante enfermedad.

En una enfermedad multigénica o compleja, en las que un conjunto de genes alterados y las interacciones entre éstos, asociados a un ambiente determinado, dan un mayor riesgo o mayor susceptibilidad a padecer la enfermedad, como la artritis reumatoide, es muy importante: “conocer la arquitectura genética es lo que permite saber qué genes están implicados y como la asociación entre éstos determina el riesgo a sufrir la enfermedad”, según nos explica el Dr. Antoni Julià, primer firmante del artículo.

Para identificar el gen KLF12, y las diferentes combinaciones de variaciones genéticas que pueden tener un papel relevante en la artritis reumatoide, ha sido necesario el estudio de 400 pacientes con diagnóstico de artritis reumatoide grave y 400 individuos control. Estos individuos control, para evitar que pudieran confundir los resultados, se han seleccionado entre individuos “hipersanos”, es decir que no tuvieran la enfermedad, ni familiares afectados de artritis reumatoide ni de ninguna enfermedad autoinmune. De esta manera se han conseguido individuos que pudieran representar todo el abanico genético de combinaciones, desde los casos más graves al individuo más “sano”, a partir de los cuales sacar conclusiones.

“Tener la máxima información sobre la base genética de estas enfermedades es fundamental para mejorar su diagnóstico y tratamiento”, nos explica la Dra. Marsal, “Poder disponer en el futuro de una herramienta que nos ayude a este diagnóstico podría servir enormemente en las fases iniciales, y diagnosticar la enfermedad en aquellos casos en que hay dudas. Este hecho nos permitirá iniciar el tratamiento de manera precoz y no tener que esperar a que sea el propio avance de la enfermedad lo que ayude a un diagnóstico dudoso”.

A pesar de que falta un largo camino para investigar, este descubrimiento podría ser muy útil como apoyo al diagnóstico de la artritis reumatoide.

Un equipo de investigadores de la Universidad de Kentucky, EEUU, ha logrado identificar un gen que provoca la degeneración macular y lo que es muy importante, describen algunos posibles remedios para tratarla.

“Hasta el momento, hay una hipótesis comúnmente aceptada acerca del origen de esta patología: que algún tipo de reacciones inflamatorias está detrás de su desarrollo y que éstas están provocadas, probablemente, por infecciones microbianas y virales. Basándose en esta teoría, comprobamos si existía relación entre la forma seca y una proteína relacionada con la inmunidad innata y las defensas (TLR3)", ha explicado otro de los investigadores, Kang Zhang, profesor de oftalmología y genética humana en la Universidad de California, San Diego. La misión de TLR3 es acabar con las células infectadas.

Se ha comprobado la existencia de una variante de baja actividad de TLR3 que parecía conferir protección contra la atrofia geográfica. Cuando esa mutación en lugar de atenuar la acción de este gen la incrementa, el individuo está predispuesto a la enfermedad: "Si eres genéticamente susceptible a la degeneración macular y estás expuesto a un virus que activa TLR3, éste puede matar células de la mácula", señala Zhang, y provocar así su degeneración.

Para comprobar las acciones de las distintas variantes de TLR3, los autores cogieron células del ojo que contenían bien la forma menos activa de la proteína o la 'normal' y les inyectaron un pequeño fragmento de ARN, que simulaba un virus. La reacción de TLR3 ante la infección no se hizo esperar pero, tal y como esperaban los investigadores, en aquellas que poseían la forma mutante de la molécula murió un 50% menos de células.

Jayakrishna Ambati y su equipo de Kentucky, (EEUU), han ido un paso más allá en su estudio de la degeneración macular seca. En su laboratorio han desarrollado unos inhibidores de TLR3, que podrían prevenir esta enfermedad en aquellas personas con predisposición. Los ensayos clínicos darán comienzo el próximo año.

Además, estos científicos han realizado otro sorprendente descubrimiento. Una de las terapias experimentales contra la degeneración macular húmeda –formación de nuevos vasos sanguíneos en la coroides- podría provocar, por el contrario, la seca.

El ARN de interferencia (ARNi), nombre que recibe este remedio, está demostrando en varios ensayos clínicos su utilidad en el tratamiento, no sólo de esta patología sino de otras muchas. Su mecanismo de acción consiste en silenciar genes. Y según los datos de estos investigadores, su uso puede tener un efecto adverso peligroso.

Este ARNi, además de 'apagar' genes, tiene la capacidad de estimular la actividad de TLR3, anulando así el efecto protector. Al potenciar TLR3, la muerte celular aumentó hasta en un 60%, tal y como comprobaron en el laboratorio los autores con muestras procedentes de roedores y humanos.

El cuerpo humano, en sus múltiples funciones, genera una sustancia, denominada adrenomedulina, encargada de proteger al cerebro frente al estrés y la ansiedad. Esta relación ha sida planteada por un grupo de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en un trabajo realizado con ratones.

En el estudio, han detectado que ante la falta de esta hormona, el organismo se vuelve hiperactivo y desarrolla conductas similares a las del síndrome obsesivo-compulsivo. Este importante hallazgo, abre las puertas a nuevos estudios para valorar de qué manera se puede modificar la función de esta sustancia para tratar así diferentes trastornos.

Alfredo Martínez, investigador del CSIC en el Instituto Cajal, acaba de demostrar esta relación mediante la aplicación de técnicas de ingeniería genética.

"El problema era que cuando se eliminaba el gen, los roedores morían. Nosotros hemos logrado uprimirlo sólo en el sistema nervioso y no en el resto del cuerpo, por lo que ahora contamos con un buen modelo de investigación", señala Martínez, director del estudio.

El estrés, ansiedad, hiperactividad y conductas obsesivas-compulsivas, fueron patologías que los científicos observaron en los roedores, cuando genéticamente les eliminaron el gen de la AM.

Sin embargo, eso no es todo, pues este trabajo, publicado en la revista 'Proceedings of the National Academy of Sciences', demostró también que los ratones carentes del gen, sometidos al estrés que genera una altitud elevada, morían antes que los ratones que si tenían el gen.

"Esto nos indica que el gen de la AM tiene que ver con la protección del cerebro y que podría ser útil en trastornos como las isquemias cerebrales, las hemorragias o en el daño cerebral originado por un traumatismo", explica Martínez.

Ahora los investigadores están probando algunas moléculas para potenciar su función: "Vamos con cuidado porque algunas moléculas regulan unas funciones de la AM y no otras. En algunos casos nos interesa potenciar su acción, como en la isquemia cerebral o en el estrés excesivo, pero en otras situaciones, como el caso de los tumores, estamos intentando frenarla con otras moléculas ya que esta hormona propicia una serie de condiciones que favorecen el cáncer", aclara Alfredo Martínez.

Por último, también están valorando la función intracelular de la adrenomedulina. Su disminución endurece el esqueleto celular (citoesqueleto). Por este motivo, estos científicos piensan que podría tener un papel sobre aquellos trastornos relacionados con el citoesqueleto como el Alzheimer, el Parkinson o la enfermedad Creutzfeldt-Jakob.